IOWA大学眼科HSV病例讨论

各位老师晚上好，现在汇报一个IOWA大学眼科HSV病例讨论。

单纯疱疹病毒性角膜炎

年12月31日

主诉：右眼疼痛

现病史：

一36岁女性因右眼疼痛，畏光和视力下降曾医院急诊就诊，无外伤史。急诊医师进行了角膜荧光素染色检查，初诊为角膜擦伤。处理措施：甲氧苄氨嘧啶-多粘菌素（Polytrim）点眼，每日4次，口服对乙酰氨基酚-氢可酮10/（Lortab）用以缓解疼痛。次日症状没有改善或解决，随到角膜病科作进一步的评估。

过去的眼部历史：

?隐形眼镜;日抛

?近视

既往史：

?经常发作唇疱疹

?生殖器疱疹

药物治疗：

?多种维生素和鱼油补充剂

家族史：

?无特殊

社会史：

?偶尔饮酒

?无吸烟史

系统回顾：

未见异常

眼部检查：

视力（戴镜矫正）：

?右眼（OD）：20/80（20/40小孔）

?左眼（OS）：20/25-1，

眼内压（IOP）：

?双眼（OU）：正常

外眼：

?右眼：上下眼睑水肿,轻度充血

?左眼：正常

角膜知觉：

?双眼：正常

裂隙灯检查：

?睑板/睫毛：双眼睑板腺、睫毛正常

?结膜/巩膜：

右眼：结膜充血+1，无结膜乳头活滤泡

左眼：正常

鉴别诊断：

?单纯疱疹病毒（HSV）性角膜炎

?复发性上皮糜烂

?角膜擦伤

?棘阿米巴角膜炎

诊断依据：

荧光素染色树突状病变

?孟加拉染色上皮相邻的树突状病变

?单纯疱疹病毒PCR检测单纯疱疹病毒1型

最后诊断：

右眼HSV上皮性角膜炎

初始治疗：

?阿昔洛韦毫克口服（PO）每日五次

?加替沙星点眼（右眼）每日四次（QID）

临床过程：

在治疗的前十天，除视力轻度模糊外所有的主观症状完全缓解。

第11天，最佳矫正视力（BCSVA）已提高到20/30，小孔视力20/25。

裂隙灯检查，上皮完好，树枝状病变无残留。但是有斑片状前基质炎，位于视轴区，并不象树枝状病变后的“残迹”，和免疫性角膜基质炎的早期变化有些相像（图2）。

予以局部醋酸强的松龙1.0％点眼4次/日，同时抗病毒和预防性抗生素继续应用。

两周后最佳矫正视力提高到20/20。角膜浅层的炎症完全消退。

同时继续预防性抗病毒药物（阿昔洛韦，mg，口服，2次/日），停用预防性抗生素，局部皮质类固醇应用逐渐减量，如：一天（TID）三次三周;每天两次（BID）三周;每日一次三周;隔日一次三个星期，然后停用。

局部停用皮质类固醇药后一个月常规随访。

患者主诉无不适，但有视力轻度下降。检查：BCSVA为20/30，小孔可提高至20/20。

上皮完整，但在视轴区以前相同的部位，有轻度斑片状基质浅层混浊，角膜知觉轻度下降。周边基质无新生血管，角膜神经未见增粗，内皮细胞或前房未见炎症反应。

（这个病例的第一季结束，第二季开始）

鉴别诊断：

?其他单纯疱疹病毒性角膜基质炎

?棘阿米巴角膜炎

?继发性细菌性角膜炎

?继发真菌性角膜炎

临床过程：

三个星期的局部类固醇治疗（同时予以有效的抗病毒治疗）时，最佳矫正视力提高到20/20，基质浅层混浊绝大部分消失，六周后，基质浅层的混浊完全消退。

口服抗病毒药物减少到预防剂量，

长期的局部类固醇缓慢递减方案如下：醋酸强的松龙1.0％BID两个月，然后每天一次两个月，随后换成氯替泼诺碳酸乙酯0.5％（Lotemax）每日一次。

远期治疗方案继续维持预防性抗病毒药物，

同时皮质类固醇应用递减如下：醋酸泼尼松龙0.12％（低浓度）每天一次2个月，隔日一次2个月，每周两次

2个月，然后每周一次。

（问一直没有局部应用过抗病毒药物？

答是）

讨论

单纯疱疹病毒是一种双链DNA病毒，病毒以被感染的宿主分泌物为载体，与皮肤或直接接触引起疾病，一旦进入组织，病毒分布在最初感染部位的神经元细胞体，在那里它可潜伏多年一直到病发。

几乎％的60岁以上美国人尸检发现HSV。

单纯疱疹病毒的最常见的两种形式是HSV-1和HSV-2。

HSV-1通常与头面部感染。

而HSV-2与生殖器感染有关。

反过来的情况也会发生，例如，HSV-2可通过生殖器分泌物与眼部接触后，眼部发生感染，如新生儿通过产道时。

（后续的讨论，就不局限在这个病例了）

单纯疱疹病毒性角膜炎是美国最常见的角膜病，是角膜盲和感染性致盲的首要原因，也是需行角膜移植的重要原因之一。

单纯疱疹病毒性角膜炎的真实发病率一直难以确定，估计美国有50万人与单纯疱疹病毒-相关的眼部疾病，每年约20,个新发病例，以及28,个复发病例。

原发单纯疱疹病毒感染多见于儿童，并经常有与病毒感染相关的前驱症状和特征性的眼周疱疹水泡。

口唇感染后，病毒潜伏到三叉神经节，潜伏的病毒可以沿三叉神经的眼支，造成眼部继发感染，大多数的眼部HSV感染属于这种情况。

过去认为的病毒复活危险因素有紧张、疾病、月经、免疫抑制、阳光照射、发热、外伤，HEDS并未能加以证实。

研究表明单纯疱疹病毒性角膜炎的最显著的危险因素是有HSV发病史，单纯疱疹病毒复发率第一年可高达25％，二年的复发率为33％。

HSV角膜炎最突出的危险因素时眼部HSV既往感染史，HSV第一年的复发率可高达25%，到第二年末时33%。

临床表现

单纯疱疹病毒性角膜炎可累及角膜上皮，基质，内皮，带或不带前房的眼表相关联的炎症。

病理生理的表现可能与活病毒免疫反应的病毒抗原，或继发于先前的疱疹病毒损伤有关，特别是角膜知觉减退。

大多数情况下（90％）可能会发生单侧，但双侧发病的也偶然见到，特别是在特应性或免疫功能低下患者。

单纯疱疹病毒性角膜炎的诊断主要依据临床，辅助检查有一定帮助，但不能依此检查结果排除诊断，

Tzanck（姬姆萨）涂片示多核上皮细胞是一种快速测试，有较高的特异性，但敏感性低。

病毒培养的金标准，具有高灵敏度检测病毒。

其他检测包括病毒抗原检测和聚合酶链反应（PCR），它具有最高的特异性。

应当指出的是，这些检测只是观察在HSV上皮性角膜炎的活病毒，不能用于诊断或排除，引起抗HSV免疫反应由之前的感染引发的疾病活动期，这是典型的单纯疱疹病毒性角膜基质炎的情况。在慢性病例，Cochet-\u00ad‐Bonnet法测量角膜知觉减退可以帮助鉴别复发性树枝状角膜炎和假树枝状角膜炎，特别是涉及到复发性上皮糜烂。

细菌和真菌培养物，以及共焦显微镜，可用于排除细菌性角膜炎的其他病因。

HSV上皮性角膜炎主要涉及病毒增殖活动。

典型上皮树枝状浸润上皮性疾病的最常见的表现（图1）。

它代表上皮损伤的部位，由于受病毒增殖细胞破坏，并在钴蓝色灯光荧光素染色后可以证明。邻近上皮孟加拉红染色呈末端泡形状代表完整的病毒感染上皮细胞。

在免疫功能正常的个体疱疹上皮病为自限性，即使在没有药物的干预下也会自愈。

对应于所述的树突状上皮缺损的前基质混浊（通常被称为“足迹”）可以持续一段时间，不应该误诊为是活跃的基质疾病。

特应性或免疫功能低下的患者，或眼睛局部免疫抑制（如外用使用皮质类固醇），树突上皮缺损可能会继续增长，并合并形成的地图性上皮缺损。

?单纯疱疹病毒角膜基质炎是最常、对生活质量影响最大的疱疹性眼病，大多发生于单纯疱疹病毒上皮性角膜炎之后，也可以作为疱疹性眼病首发出现。

绝大多数基质炎是免疫性角膜基质炎（ISK），这与基质内残余的病毒抗原所引发的抗体-补体反应有关。

典型的表现是中层至深层的基质浸润，上皮完整，基质有很小范围的坏死和变薄（图3）。

然而，最初的表现可能是散在的基质弥漫混浊（如我们的病例所示），常常被临床医生认为“慢性基质疤痕”。

慢性ISK可能与渐进的中到深度基质血管化有关，有或无相关脂质角膜病和永久性角膜瘢痕形成（图4）。

坏死性间质性角膜炎（NIK）是被认为与间质内病毒活跃增殖相关联的一个罕见的表现。

它表现为上皮缺损，密集的间质浸润，渐进性坏死，往往会导致角膜穿孔。很难区别阴性细菌或真菌二重感染。

ISK和NIK都不是自限性，若无药物干预将导致渐进性角膜瘢痕和视觉损害。

单纯疱疹病毒盘状（内皮细胞）角膜炎是一种细胞-介导的免疫反应，表现为角膜内皮组织弥漫性基质水肿。

约一半的病例，不存在单纯疱疹病毒上皮性角膜炎病史。因此，急性发病，单侧角膜水肿，应考虑到是由于疱疹性眼病，除非证实有其他因素。

临床发现包括角膜基质水肿是几乎总是局限于中央角膜（图5）。

在进展的病例，轻微上皮水肿可能存在。虽然角膜后沉淀物存在时，很难看到由于角膜水肿，局部使用皮质类固醇病情明显好转，可恢复内皮功能和减轻角膜水肿。

在被忽视的情况下，可导致永久内皮细胞损伤和角膜失代偿。

?单纯疱疹病毒角膜炎可侵犯上皮，基质，或内皮细胞，可单独或同时出现。在某些情况下，和活病毒有关，可能是肉芽肿性或非-肉芽肿性。

急性小梁网炎可能导致急性眼压升高。有角膜葡萄膜炎的表现应彻底的检查眼底，排除继发急性视网膜坏死。

变态疱疹病毒性角膜炎的临床表现包括神经营养性角膜病变和微生物（如细菌和真菌）二重感染。

神经营养性角膜炎是一种难治愈，非传染性上皮缺损，单纯疱疹病毒的患者缺损性角膜炎可引起角膜神经支配的减退，泪液分泌的减少，或局部用药毒性降低（包括类固醇和外用抗病毒药物）。

不同与地图性溃疡，神经营养性角膜病变的特点是光滑的边缘和中央，睑裂位置并发角膜变薄，穿孔，瘢痕形成，及新生血管形成。

药物治疗

治疗上，与活病毒相关的表现，需要抗病毒药物治疗，而免疫反应必须用到糖皮质激素。

单纯疱疹病毒性角膜炎的每个案例都是独特的，必须按照临床发展的过程诊疗，特别要注意两个因素：活病毒，和主动免疫介导的疾病。

一个指导原则是，在免疫介导的临床问题出现之前，优先解决上皮存在的问题。

然而，一旦免疫介导疾病形成，基质或内皮的反应，可引起不可逆的视力障碍，这时治疗基质和内皮损伤，比控制上皮疾病重要。

虽然HSV上皮性角膜炎在大多数情况下是自限性的，积极的抗病毒治疗是防止角膜神经损伤和未来潜在免疫反应。

在抗病毒疗法出现之前，治疗仅是单纯的上皮清创。后来，局部抗病毒治疗取代清创。

但是，与抗病毒药物有关的角膜毒性，导致美国不少专家偏好于同样有效的全身治疗。

我们倾向于使用阿昔洛韦mg口服，每日五次，或伐昔洛韦0mg，口服，每日三次。

对于口服抗病毒治疗失败的病例，我们才予以局部抗病毒治疗。

虽然大多数医生喜欢短疗程疗法，我们还是给病人共14?21天的治疗，以确保病毒复制被彻底清除。

治疗成功后，即可停药，无需逐渐减量，除非长期预防使用（见下文;抗病毒药物预防）。

ISK，NSK，盘状（内皮细胞）角膜炎和角膜葡萄膜炎首选治疗是局部皮质类固醇，局部醋酸强的松龙1.0％或同等药物。

给药的频率与控制的程度与炎症的表现相符。

我们的经验是最佳的初始频率是，NSK每小时一次，ISK每两小时一次，盘状角膜炎每三个小时一次。

如果伴随上皮病变，激素可使得上皮病变加重，这时需全身足量抗病毒治疗。如果上皮没有问题，全身抗病毒治疗则非必须，但大多数医生仍然这么做（抗病毒药物口服）（见下文;抗病毒药物预防）

抗病毒和/或皮质类固醇治疗的决定是比较明确的，然而疱疹性眼病治疗递减和/或停药相当复杂，这是治疗失败最常见的原因。

活动性炎症完全控制前，抗炎症治疗应保持在初始剂量，在任一时间逐减量不应超过50%。

随着每种剂量减少，确保炎症控制在相同程度，否则，应回到之前的方案。

在单纯疱疹病毒性角膜炎的治疗中最常见的错误就是过早地终止外用类固醇治疗。

在这种情况下，角膜炎症的再现几乎总是被误认为“复发”，事实上，它是一个炎症“伪复发”这仅仅是一个延续了相同的免疫反应因停止治疗的临床表现。

在目前情况下，相对于标准疗程我们过多选择过早停止外用类固醇（见下文），因为相对ISK的首次发作，这是非常温和的。

尽管如此，前基质炎在完全相同的位置和形状再现证实了我们临床治愈只是简单地抑制活性的过程属亚临床水平。

（刘全身治疗的时间够长

郝是的，一个是抗病毒的给药途径，一个是疗程）

临床上，基质性角膜炎和角膜葡萄膜炎前三分之一的递减治疗中经降低到醋酸强的松龙1.0％，每日一次。

在这之后的三分之二已经降低到醋酸泼尼松龙0.％每日，直到已经降低到泼尼松龙0.％，每周一次。

内皮角膜炎，前二分之一的递减治疗方案减少到醋酸强的松龙1.0％，每日一次，直到减少到醋酸泼尼松龙0.％，隔日一次。

我们的首选使用类固醇和递减方案是基于患者是否有类固醇激素反应。

如果没有眼压问题我们的疗法涉及以下三个治疗，按顺序：

1。醋酸强的松龙1.0％：首次全剂量，逐渐减至每日剂量

2。醋酸泼尼松龙0.％：开始每日4次，逐渐减少到每日剂量

3。醋酸泼尼松龙0.％：隔天一次，然后每周两次，然后一次每周。

在有青光眼或类固醇反应的患者，我们更倾向以下方案。按顺序（在适当的眼压控制）：

1。利美索龙1.0％（Vexol）：开始全剂量，逐渐减至每日剂量

2。氯替泼诺碳酸乙酯0.5％（Lotemax）：每日一次

3。氯替泼诺碳酸乙酯0.2％（Alrex）或氟米龙0.25％（FML）：每日一次

4。氟米龙0.10％（FML），每日一次，到隔天一次，然后每周两次，

最后每周一次。

抗病毒药物预防

口服抗病毒药物预防构成中的一大进步是慢性疱疹性眼病治疗。

美国国家眼科研究所疱疹性眼病研究（HEDS）发现，使用口服阿昔洛韦毫克POBID（或当量）是有效的。

（1）可显著降低上皮角膜炎和基质角膜炎的复发率，

（2）有可能有效地减少内皮角膜炎和前角膜葡萄膜炎的复发率

（3）上皮性角膜炎发展到基质性角膜炎，内皮性角膜炎，或角膜葡萄膜炎预防无效。

（4）根据该HEDS结果和我们个人的经验，我们目前使用无环鸟苷mg口服BID或伐昔洛韦mg口服QD。

（无环鸟苷，就是阿昔洛韦）

预防性治疗疱疹性眼病：

1。HSV上皮性角膜炎

A.初始发作=无预防性治疗

B.一个或多个反复发作=口服治疗x1年

2。单纯疱疹病毒性角膜基质炎

A.初次发作（无并发症）=口服治疗x1年

B.首次发作（复杂）=口服治疗x2年

C.慢性疾病=口服治疗（2年以上）

3。单纯疱疹病毒性内皮性角膜炎

A.初次发作=口服治疗x1年

B.多次发作=口服治疗（2年以上）

4。单纯疱疹病毒角膜葡萄膜炎

A.初次发作=口服治疗x1年

B.多次发作=口服治疗（2年以上）

5。准分子角膜切削术后=口服治疗（1年）

6。角膜移植术后（任何类型）=口服治疗（2年以上）

外科治疗

急性外科手术干预是很少治疗单纯疱疹病毒性角膜炎。

极少数，NSK或严重的ISK情况下可发生渐进的基质变薄或急性穿孔，特别是存在继发细菌或真菌二重感染。

更常见的是，变态疱疹性角膜炎引起的角膜知觉减退和持久上皮病变（有或无继发二重感染）可发生急性的穿孔。

另外，通常应用氰基丙烯酸酯胶手术治疗便可，其在角膜移植有时应用以保护角膜的完整性。

睑缘缝合术也建议长期或临时辅助应用。

后期手术治疗的适应症为与疱疹性疾病有关的顽固性角膜疼痛或明显损害。

对于疼痛失明的眼睛，Gunderson瓣会降低慢性炎症，消除疼痛。

对于后期疱疹性疤痕和良好的视觉预后，外科手术过程是根据角膜病理。

准分子角膜切削术可被用于浅表性角膜瘢痕治疗。但可能激活的免疫基质性角膜炎，虽然并没有证实与之有关。

在任何情况下，围手术期长期预防使用足量抗病毒治疗后以避免这种情况发生。

对于深层的基质瘢痕，穿透或深前板层角膜移植术是首选的方法。

自推出口服抗病毒预防的最后四分之一世纪极大地改善了术后移植物存活率。这可以归因于疱疹性上皮性角膜炎的复发降低，其常常与急性血管内皮排斥反应有关。

在没有角膜内皮失代偿或顽固的内皮性角膜炎情况下，若不存在基质病，角膜内皮移植术可以应用。

流行病学

?原发感染常发生于儿童期

?眼部疾病通常激活单纯疱疹病毒

?60岁以上的人群％发现单纯疱疹病毒

?HSV-1主要引起口唇感染

?HSV-2主要引起生殖器感染

?在美国是引起角膜盲的原因之一

表现

?上皮性角膜炎-树枝状上皮末端缺损基于荧光素染色和邻近上皮的孟加拉红染色

?角膜基质炎-

急性：完整上皮和微小坏死，中到深度基质浸润。

慢性：中到深层基质血管化，脂质角膜病，瘢痕。

坏死型：上皮缺损，基质浸润，渐进性坏死+/-二重感染。

?盘状：中央角膜水肿，角膜后沉着物

?角膜葡萄膜炎：肉芽肿性与非

肉芽肿性前葡萄膜炎，前房积脓，

小梁网炎引起的高眼压

?变态疱疹性角膜炎：神经营养性角膜病变和二重感染。

症状

?疼痛

?畏光

?充血

?流泪

?视力下降

?眼睑肿胀或红斑

?原发小泡

处理

?上皮病变：

全剂量口服抗病毒药×21天，

考虑清创。

复发病例预防性口服抗病毒药物（为期一年）

避免外用抗病毒药物，其可引起上皮细胞毒性

?基质/内皮/前房疾病：

外用类固醇逐渐递减（见上递减用法）。

全剂量口服抗病毒药物，其次是预防性口服抗病毒药物（1年以上）。

刘保松特别同意口服代替局部的治疗，因为病毒潜伏在神经节，点药解决不了根本问题。

陈力有几个小问题想请教一下：1口服药时间很长，对阿昔洛韦的副作用是如何考虑？2出现耐药菌株的问题又如何考虑的？3儿童、肾功能不全的患者如何用药？

郝陈力，阿昔洛韦口服的副作用，可以监测。

耐药，目前的资料认为，大多仅见于免疫缺陷人群，包括AIDS、肿瘤化疗等。

郝今天的病例，有几个值得大家学习的，1，检查务需仔细，2，治疗方法要更新，3，要和患者做好沟通交流。

刘美国既然把这个作为规范治疗，相信他们也对毒副作用做过研究，我们要找到相关文献支持！

现在接受不了的是毒付作用的问题。

安小玲口服药长时间服，如何说服患者坚持也是个问题，很有可能患者到处求医，间断治疗。应该让全国医生都知道和认可这个规范才行，否则还是不能坚持疗程。毒副作用的确是医患共同







































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