早期试验结果不佳,靶向共刺激受体的激动型

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年12月15日/医麦客eMedClub/--在过去的25年中，阻断型抗体对肿瘤学产生了深刻的影响，而增强下游信号传导的激动型抗体如今仍未获得理想的结果。今年11月，葛兰素史克(GSK)启动了ICOS抗体GSK的III期临床试验，这使其成为首个以T细胞上的共刺激受体为靶点且进入关键试验的抗癌激动型抗体。

面临这一或许关键的转折点，NatureReviewsDrugDiscovery回顾了该领域的历史，以及现今的开发策略，以挖掘该领域的新动力来源。

开发现状未达预期

从纯粹的历史角度来看，前景并不乐观。在过去的15年中，包括ICOS、GITR、OX40、CD27和4-1BB在内的针对共刺激受体的激动型抗体在早期试验中均未能达到高预期。纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)的肿瘤免疫学家TahaMerghoub最近发表了一篇关于GITR激动剂的临床前研究论文，并体验到了该领域面临的阻力，在这篇论文和另一篇关于OX40的论文中，审稿人的意见是：“为什么我们还要研究这些药物？我们知道它们永远都行不通。”GSK和其他一些制药公司和生物技术公司拒绝这种虚无主义，坚持使用激动型抗体(如下表)。他们预计第二代抗体将有更好的疗效和更低的毒性。CompassTherapeutics公司的首席执行官TomSchuetz说：“作为肿瘤免疫学的一个分支，我们还没有很好地利用共刺激受体，我们可以做得更好。”

▲部分正在开发中的单特异性激动型抗体

GSK肿瘤研发副总裁AxelHoos表示，这需要一种更谨慎的方法。他解释道：“对拮抗剂来说，这很容易，你所要做的就是把它绑起来并阻止它”。但是对于激动剂，发现的考虑因素包括抗体的亲和力、表位选择、效价、簇形成、Fcγ受体相互作用、受体占用率和同种型。在临床试验中，剂量、时间安排和组合也需要仔细考虑。▲GSK肿瘤研发副总裁AxelHoos（图片来源：CancerResearchInstitute）他补充道：“我们认为激动剂的生物学特性很有说服力，也很有意义。但这需要以不同于拮抗剂的方式来处理。”

痛苦的历史

刺激共刺激受体的抗癌原理是明确的，就好比如CTLA4和PD-1/PD-L1检查点受体的抑制剂释放T细胞激活的“刹车”，共刺激受体的激动型抗体则踩下“油门”。这两种方法都应该能增强抗肿瘤免疫，但与拥有辉煌事迹的检查点抑制剂不同，共刺激受体激动剂有着危险的历史。CD28是第一个目标。它在T细胞表面组成性表达，在抗原呈递细胞(APC)与T细胞受体结合后提供第二信号。一旦TCR和CD28都被触发，T细胞就会分泌免疫刺激干扰素并释放穿孔素和颗粒酶来裂解肿瘤细胞。然而，增强CD28信号却导致了灾难。年，TeGenero的CD28超激动剂抗体TGN首次人体临床试验中，6名健康志愿者遭受了严重的细胞因子释放综合征和多器官衰竭。因为抗体在没有TCR明显参与的情况下也会激活T细胞，它发动了不加选择的免疫攻击。▲TGN的首次人类试验带来了灾难性的后果

（图片来源：thesun.co.uk）

其他共刺激受体是更安全的目标，可能是因为它们只有在T细胞被激活对抗肿瘤抗原时才会表达。这些受体包括4-1BB、OX40、GITR、CD27和ICOS。当这些共刺激受体与配体结合时，受体发生交联和聚集，启动下游信号，加强T细胞反应，促进增殖、存活、记忆细胞形成和细胞因子分泌。在高度免疫抑制的肿瘤微环境中，这些受体的激动型抗体应能挽救和增强抗肿瘤免疫。▲B7-CD28和TNFR家族的共刺激受体（图片来源：NatureReviewsDrugDiscovery）大量的小鼠研究数据证实了这一治疗策略的潜力。例如，基因泰克(Genentech)将OX40激动型抗体和抗PD-L1抗体联合起来，在结肠直肠癌小鼠模型中实现了90%的完全应答。但临床试验还远远达不到这样的深刻效果。在基因泰克的OX40激动剂MOXR联合PD-L1抑制剂Atezolizumab进行的Ib期临床试验中，51名接受治疗的患者中仅有2人出现部分应答(4%)。今年5月，基因泰克停止了OX40项目。针对其他共刺激受体的激动型抗体也有类似的表现，其中许多项目已停止或暂停。

反思4-1BB抗体

有证据表明问题出在药物上，而不是靶标上。例如，药物开发人员已经将4-1BB构建到几种高效的嵌合抗原受体(CAR)上，包括FDA批准的首款CAR-T疗法Kymriah。4-1BB(也就是CD)“是一个非常强大的共刺激模块，特别是在促成输注CAR-T细胞的持久性方面，”纳瓦拉大学的癌症免疫学家IgnacioMelero说。实际上，直到十年前研究人员将4-1BB纳入其中后，CAR-T细胞才开始运作良好。研究者们推断，考虑到这一替代临床验证，激动型4-1BB抗体的系统递送也应该增强T细胞存活和抗肿瘤免疫。但是针对4-1BB的抗体尚未兑现承诺。第一个是百时美施贵宝(BMS)的urelumab，于年进入人体试验。年，在2名患者因肝脏毒性死亡后，该公司停止了试验。研究人员后来发现，这种抗体对猴子4-1BB的亲和力至少比人类的4-1BB低一个数量级，这导致研究人员在第一阶段的试验中使用了过高的剂量。BMS重新启动了低剂量的试验，但抗肿瘤活性一直不高。目前，urelumab仍在少数研究者发起的试验中使用，主要用于淋巴瘤或瘤内注射。辉瑞的utomilumab针对4-1BB的不同表位，被证明是安全的，但同样无效。Melero说：“很明显，utomilumab是一种弱激动剂。”其他公司正在推动4-1BB抗体的新浪潮，希望在提高效力的同时避免肝脏毒性。针对PD-L1和4-1BB的双特异性抗体已经进入早期试验。由于肿瘤通常表达高水平的PD-L1，因此它们应该可以将4-1BB的活性集中在肿瘤上。但双特异性受体也有缺陷。4-1BB在T细胞表面形成三聚体时最活跃，双特异性可能不如单特异性抗体有效地诱导这种聚集。双特异性抗体也可能难以结合APC和T细胞之间或T细胞和肿瘤之间的两个靶标。而且双特异性抗体不允许连续给予各组成部分，鉴于T细胞启动和激活的连续性质，这可能是一种更合理的方法。Compass公司最初将目光瞄准了4-1BB双特异性抗体，但“数据并没有使我们朝那个方向发展”，Schuetz说。“在临床前建模中，单克隆抗体的组合总是优于双特异性抗体。”因此，该公司从这个领域可能的错误中吸取了教训。首先，它希望其抗体具有IgG4同种型，而不是第一代抗体中更典型的IgG1。抗体重链的结构决定了同种型及其性质。IgG1有效募集效应细胞，包括NK细胞，这些效应细胞可驱动抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。Schuetz说，这是激动型抗体的问题：“您将杀死实际上想要刺激的细胞”。IgG2和IgG4也可能存在缺陷，它们的Fc结构域与附近免疫细胞上的Fc受体结合较弱，而这种Fc受体的结合对于T细胞目标受体的交联和聚集是至关重要的。“你需要交联，否则4-1BB刺激不起作用，”Melero说。但是，Schuetz说：“虽然IgG2和IgG4与IgG1相比做得很差，但它们做得已经足够好了。不管你信不信，与IgG1相比，即使是(IgG4的)最低限度的结合实际上也足以起到调节作用。”Compass还希望它的抗体能在4-1BB上结合不同的表位，以避免urelumab的肝脏毒性和utomilumab的弱激动作用。Schuetz说，Compass选择的表位可以做到这一点，同时仍然允许内源性配体与4-1BB结合。由于4-1BB的配体在APC上表达，有其自身的细胞内信号域，因此这可以增强T细胞的正向信号传递，并使APC获得反向信号传递。这可能会增强APC活性，而不仅仅是T细胞。但是在Schuetz看来，Compass的抗体最重要的特点是它对4-1BB具有中等亲和力。如果你给T细胞提供持续的刺激信号，这是一种诱导T细胞衰竭的好方法；过度刺激还会导致激活诱导的细胞死亡(AICD)，再次耗尽你想利用的细胞。受体动力学也很重要。“当我们比较具有非常不同亲和力的不同抗体时，最好的抗体有非常快的开放率，而它们的关闭率也是中等的，”Schuetz说。他说，这给了受体恢复的时间。Melero同意，激动型抗体对靶标的亲和力需要仔细优化，而不是最大化。“但在我看来，可能变得更重要的不是亲和力，而是间歇性的暴露，”他补充道。这是因为共刺激受体的激活导致其内化成为核内体，而持续的药物暴露阻止了受体在细胞表面的重新表达，“如果你让细胞在4-1BB的暴露中稍事休息，然后再次暴露，你又会得到一个非常高、非常强烈的信号活动。也许我们必须让4-1BB表达重新加载，然后再扣动扳机。”

从OX40的失败中吸取教训?

OX40激动剂的情况甚至比4-1BB激动剂更糟，到目前为止的临床进展非常有限。首先，剂量策略可能是关键。Merghoub说：“OX40不起作用的原因之一是人们会增加剂量，然后使用最高的耐受剂量。他们应该做的是给予最低量的生物活性药物，这将降低AICD的风险。”Hoos对此表示同意：“所有的OX40都失败了。整个行业显然把它们当作对手，尽可能地加大剂量。而当摄入尽可能多的剂量时，可能会耗尽细胞，失去效果。”进入临床试验4年后，GSK的OX40激动剂仍处于I期。Hoos说：“我们还没有完全弄清楚OX40在病人身上的生物学特性。”时间安排可能也与OX40的疗效有关，普罗维登斯癌症研究所肿瘤免疫学家和AgonOx总裁AndrewWeinberg说。十年前，Weinberg带领的研究小组使用鼠源OX40激动型抗体进行了I期试验，30名患者中有12名(40%)在5天内服用3剂后至少出现了肿瘤缩小。阿斯利康于年与AgonOx合作开发OX40激动剂，年阿斯利康启动了OX40激动剂MEDI的一期试验。每两周给药一次，与PD-1抑制剂相似。其他公司也纷纷效仿，但在事后看来，这并不是最佳的给药方案。虽然每两周阻断一个像PD-1这样的免疫负调节信号是有意义的，但当抗体增强一个正信号时，就有过度刺激T细胞并导致细胞衰竭或死亡的风险。Weinberg建议：“尽早进行大剂量治疗，并让免疫系统正常运转一两个月。”疾病稳定或复发的患者可以在以后再接受治疗。联合给药是另一个重要的考量。许多激动型抗体的试验已经与PD-1或PD-L1抑制剂结合起来，因为在释放刹车时踩油门，即使没有协同作用，也应该有附加作用。这些试验中大多数同时使用了激动型抗体和PD-1或PD-L1抑制剂。而Weinberg倾向于序贯给药，在阻断PD-1之前增强共刺激信号。在年发表的两组小鼠模型数据显示，当同时给予OX40激动剂和PD-1抑制剂时，由于T细胞衰竭或程序性细胞死亡，这两种抗体的作用相互抵消。另一方面，序贯给药则增强了这些药物的抗肿瘤活性。一种假设是，共刺激必须首先促进肿瘤特异性T细胞达到检查点抑制免疫反应的程度，然后检查点抑制剂才能有效。现在，阿斯利康已经放弃了OX40激动剂，Weinberg希望在以后的AgonOx发起的试验中测试新的剂量方案。总的来说，“这些激动型抗体需要微调，剂量方案需要仔细构建，”他说。GITR激动剂也令人失望，特别是作为单药使用时。例如，阿斯利康今年早些时候放弃了GITR项目。年LeapTherapeutics公司报道了其TRX抗体在I期单独使用时的最低疗效。Merghoub说，这并不意味着GITR激动剂不起作用，“问题在于，我们期待单药活性。如果肿瘤已经形成，那么就不能用单药治疗。”Merghoub的研究小组最近发表的小鼠数据显示，TRX本身不能逆转成熟肿瘤中的T细胞衰竭，但添加PD-1抑制剂可以克服这一障碍。LeapTherapeutics公司目前正在进行TRX与PD-L1抑制剂Avelumab和烷化剂环磷酰胺的III期联合试验。

ICOS：耗竭的差异性

ICOS与其他共刺激受体不同。它与CD28同属一个家族(其余均为TNF受体家族)，但其共刺激作用较CD28温和，仅在T细胞活化后才可诱导。年，被寄予厚望的第一批ICOS激动型抗体进入临床。JounceTherapeutics公司由MD安德森癌症中心的免疫学家、年诺贝尔生理学或医学奖得主JimAllison联合创立，该公司开发了IgG1ICOS抗体vopratelimab。临床前数据显示，该药既能激活效应T细胞，又能消耗抑制免疫反应的瘤内调节性T细胞(Treg细胞)。但在I/II期试验中，vopratelimab单药治疗的67例患者中仅1例(1.5%)出现部分反应，与PD-1抑制剂nivolumab联合使用的例患者中仅8例(8%)出现部分反应。目前还不清楚vopratelimab是否增强了PD-1阻断的作用。今年7月，新基宣布将vopratelimab和PD-1抗体JTX-的产权退回给Jounce，但将出资万美元首付、4.8亿里程碑付款获得其巨噬细胞检查点抑制剂LILRB2受体抗体JTX-。Jounce正在改进其方法，现在在II期试验中将vopratelimab与CTLA4抑制剂ipilimumab联合用于肺和尿路上皮癌。该新策略基于临床前和临床数据，表明抗CTLA4处理可诱导CD4细胞上较高的ICOS表达。Vopratelimab治疗应促进这些CD4细胞的增殖和活性。“我们已经开发了靶向ICOS的方法来提高CTLA4封锁的效力，”Allison在今年的ASCO会议上说。基于肿瘤活检和其他数据，Jounce不再认为Treg细胞耗竭是vopratelimab作用机制的一部分。相比之下，英国Kymab公司则充分利用其ICOS激动剂来消耗Treg细胞。Kymab选择ICOS作为靶点是因为ICOS在瘤内Treg细胞上的表达高于效应T细胞。Kymab的转化医学高级主任RichardSainson说：“就差异表达而言，ICOS可能是最好的靶点。”该公司的IgG1抗体KY被设计用来耗尽肿瘤微环境中的Treg细胞，可能使肿瘤对检查点阻断的反应更灵敏。Sainson说：“我们想要消耗(Treg细胞)，这是我们行动机制的关键部分。”他指出，在某些肿瘤中，非耗竭性抗体可能会刺激这些Treg细胞，削弱抗肿瘤免疫。而第一个进入III期试验的抗癌激动型抗体——GSK的ICOS激动剂GSK，采用了非耗竭方法。GSK是一种IgG4抗体，旨在消除任何ADCC残留活性。它靶向并结合在肿瘤浸润性CD4阳性T细胞上表达的ICOS。这可刺激ICOS阳性T细胞增殖，增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的存活率，并增加CTL介导的针对肿瘤细胞的免疫反应。Hoos怀疑，与4-1BB激动剂一样，基于IgG1的ICOS候选药物可能也在与自己作对。“你要结合的细胞是效应T细胞，我们需要该细胞。拥有ADCC适得其反，”他说。而Jounce公司表示，它的IgG1ICOS激动剂不会耗尽人体的T细胞。在今年9月的欧洲肿瘤学会(ESMO)年会上，GSK报告了GSK的I期头颈癌数据。在16例(6%)患者中，仅有1例对单药治疗产生了客观的临床反应，而在34例(24%)未使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者中，有8例对联合使用pembrolizumab的抗体产生了反应。这个开放标签试验没有设置安慰剂组，因此无法知道GSK对已经成功用于晚期头颈部鳞状细胞癌一线治疗的pembrolizumab有多大作用。但是证据足以使该公司开展一项针对位头颈部癌患者的随机III期联合试验。数据还很早。Hoos说：“我们认为价值将主要来自改善患者的存活率，而不是缩小肿瘤。”他补充道，非耗竭型方法是有意义的，据他所知，在大多数癌症中，是效应细胞携带了大部分的ICOS。患者的筛选已经开始，风险很高。“我们的重点是使一种激动剂起作用，”Hoos说。“如果你取得了一次成功，其他很多人也会效仿。如果你不搞清楚，你可能会陷入一片死寂。”参考出处：

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