案例分享罕见病基因诊断角膜脆弱综合征

文章来源:角膜穿孔   发布时间:2021-4-2 23:53:53   点击数:
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案例分享第93期

作者:王琳审核:廖晓佳

基源病案室

临床信息:男,16岁,右眼突发视物不见。双手正斜位+双侧腕关节正侧位+双侧胫腓骨正侧位X线:符合成骨不全症(VanDerHoeve综合征)。共聚焦显微镜:右眼角膜水肿。眼部B超:右眼球内异常回声性质?玻璃体混浊,后巩膜葡萄肿。初步诊断:1.右眼后弹力层脱离2.右眼VanDerHoeve综合征3.右眼球内病变待查4.左眼义眼台植入术后。检测项目及内容:医学外显子组测序;采用高通量测序技术对个常见遗传疾病相关基因进行全外显子区域测序,检测范围包括基因编码区单核苷酸位点变异(SNV)、小片段插入/缺失(INDEL)。检测结果:检出2个匹配受检者临床表型的可能致病性的基因变异:ZNF基因c.delC:p.PHfs*62杂合变异ZNF基因c.CT:p.RX杂合变异

ZNF基因关联一组常染色体隐性遗传的结缔组织病,OMIM收录临床表型为:

ACMG致病性评级:一代验证测序结果:

样本

结果

ZNF:NM_:exon1:c.delC:p.PHfs*62

先证者

杂合型

父亲

杂合型

母亲

野生型

弟弟

杂合型

样本

结果

ZNF:NM_:exon1:c.CT:p.RX

先证者

杂合型

父亲

野生型

母亲

杂合型

弟弟

野生型

遗传咨询建议

①建议随诊受检者临床表型,必要时行相关检查,进一步明确检出变异临床意义。

②受检者将来婚育,其下一代有%概率遗传到上述两个变异之一,为携带者。建议受检者将来配偶行遗传咨询和基因检测。

③受检者父母及弟弟均为杂合子携带者,在常染色体隐性遗传模式下,杂合子携带者一般不表现疾病病理表型。受检者父母若再生育,子代有25%的概率同时遗传到上述两个变异。建议生育前再行遗传咨询。

④请医生结合受检者临床表现、家族史及其它实验室检查结果等信息做出进一步判断。

角膜脆弱综合征

角膜脆弱综合征(Brittlecorneasyndrom,BCS)是一种罕见的常染色体隐性结缔组织疾病,具有严重的眼部表型。特征是角膜变薄和角膜脆弱。BCS最显著的特征是角膜破裂/穿孔,无论是自发的还是眼睛受到轻微创伤后的。其他眼部特征包括圆锥角膜、球形角膜、高度近视和蓝色巩膜。眼外表现,包括皮肤弹性过度伴或不伴又过度脆弱,关节活动过度,脊柱后侧凸(可能没有这些表现)。

近来,高顺应性鼓膜、发育性髋关节发育不良和大关节过度活动被认为是BCS的附加特征。临床特征与某些形式的Ehlers-Danlos综合征(EDS)重叠,特别是脊柱后凸型EDS(Ehlers-Danlos综合征VI型,EDS6)。

角膜破裂是BCS最常见的表现,几乎所有病例都会因此导致失明。BCS患者在破裂前视力常受到圆锥角膜和高度近视的影响。

角膜脆弱综合征具有遗传异质性,可由ZNF或PRDM5基因突变引起。尽管在年,ZNF就被报道为第一个BCS致病基因,但其突变影响角膜发育和结构完整性的机制仍不清楚。

临床特征

BCS患者常见特征总结如下(图1,图2):

眼科:角膜薄,有或无破裂(角膜中央厚度通常μm);因先前破裂而导致的眼球摘除或角膜疤痕;进行性中央角膜变薄;蓝色巩膜;视力下降;不规则散光;早发性进行性圆锥角膜和/或球形角膜;高度近视,眼轴长度正常或中度增加;视网膜脱离;听觉:耳聋,通常为感音性和传导性混合;高顺应性鼓膜;进行性耳聋,频率越高,受影响越严重(“倾斜”纯音听力图);骨骼肌肉:发育性髋关节发育不良;婴儿期的张力减退,通常是轻微的;脊柱侧凸;细长指(蜘蛛脚样指);小关节过度活动,扁平足,拇趾外翻;手指轻度挛缩(尤其是第五指);皮肤:柔软、苍白的皮肤;其他皮肤表现(弹性过度、异常疤痕)通常较轻(如果存在);

图1由EmmaMMBurkittWright等人报道的一个18岁女孩的病例。a)脸,b)手,c)脚。可见两侧广泛的角膜瘢痕和蓝色巩膜。鼻子很短,但在其他方面形态并不明显。她的脸颊上有几处痣,额头上的病灶是小痂样的。手部可见双侧手指弯曲,脚部可见扁平足,和先前拇指外翻手术治疗留下的疤痕。

图2由TimRolvien等人报道的病例。a.蓝色巩膜(裂隙灯下)。b.手部x线显示手指细长。c.听力测试显示混合感音神经性和传导性听力损失。d.角膜厚度测量显示角膜厚度变薄。

诊断

疑似角膜脆弱综合征患者的诊断如下:

为了正确诊断角膜脆性综合征,分子检测是必不可少的。此外,还应在家庭成员中进行基因检测,特别是检测杂合子突变携带者,以计算未来生育的风险。

另外,眼科会诊是必要的,以监测角膜厚度和采取预防措施,避免角膜损伤。根据Amsler-Krumeich圆锥角膜分类(表1),角膜变薄的进展和圆锥角膜的严重程度可分为四个阶段。这是强制性的,因为角膜变薄会增加自发性角膜或巩膜破裂的风险。

分类

眼科发现

第一阶段

近视和/或散光5.0?D

平均中央角膜读数48.0?D

角膜偏心变陡

第二阶段

近视和/或散光5.0–8.0?D

平均中央角膜读数53.0?D

无疤痕

第三阶段

近视和/或散光8.0–10.0?D

平均中央角膜读数53.0?D

无疤痕

第四阶段

中央角膜瘢痕

最小角膜厚度?um

平均中央角膜读数55.0?D

屈光不可测量

表1圆锥角膜Amsler-Krumeich分类

鉴别诊断

具有蓝色巩膜和薄角膜的疾病鉴别诊断如下表所示:

EDSVI和BCS的临床鉴别是具有挑战性的,其中EDSVI患者通常有更明显的全身性结缔组织表现,肌张力低及运动发育迟缓,血管异常也比在BCS中更为普遍,有严重的早发性脊柱侧凸可能更偏向于EDSVI;BCS患儿有更显著的眼部体征,同时伴有轻度或无全身性结缔组织疾病,总的来说,不同类型EDS的眼部后遗症很少见。

巩膜脆弱是EDSVI的一个特征,而角膜脆弱是BCS的关键特征。目前缺乏EDSVI患者CCT测量的系统数据,但CCT在μm或以下可能是BCS的一个潜在可靠的诊断指标。

OI和Marfan综合征都具有BCS所没有的主要临床特征:OI有反复骨折史,有时为自发性骨折;Marfan综合征有主动脉夹层倾向、身材高大和晶状体异位(晶状体半脱位)。

管理与治疗

BCS管理的关键挑战是预防眼球破裂,这依赖于早期诊断,以便有针对性地采取措施预防眼外伤。早在年,就有一例患者(2岁)因使用特殊防护眼镜而避免角膜穿孔而被早期诊断(2岁)。保护眼睛表面的第一步是使用聚碳酸酯防护眼镜,对于角膜非常薄的BCS患者,或者有一个患角膜破裂的受影响亲属,建议持续佩戴这种眼镜。由于年龄较小的患者,通常有必要对其生活方式行为进行训练,以减少眼-手接触和眼睛摩擦,也必须嘱咐父母和其他护理人员,以尽量减少眼睛破裂的风险。应避免接触性体育活动。

此外,近视、圆锥角膜和不规则散光引起的视力矫正是必要的。由于角膜变薄和有外伤风险,所以不建议使用隐形眼镜。胶原交联术用于治疗儿童和成人进行性圆锥角膜已有报道。

在角膜破裂的情况下,需要进行一期修复。儿童角膜移植术一般来说是困难的,因为免疫反应的风险很高。自发性角膜破裂的外科修复是困难的,我们通过“奶酪线”缝合和绷带式角膜接触镜,进行一周的压力贴片和全身碳酸酐酶抑制剂来实现角膜封闭。另一种方法是在干燥条件下使用组织粘合剂、粘弹剂、表层角膜制片术和气体/空气填充物修复角膜穿孔。

角膜脆弱综合征的早期诊断是该综合征患者治疗中最重要的一步。早期使用护目镜进行治疗并遵守行为准则可以防止角膜破裂,从而将视力下降的风险降至最低。为了预防这种多系统结缔组织疾病引起的全身性眼外疾病,需要进行眼科长期随访和一般随访检查。

参考文献:1.Standardsandguidelinesfortheinterpretationofsequencevariants:ajointconsensusre
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